Ho già scritto in un altro articolo sul tema dell’utilizzo della esketamina nel trattamento della depressione resistente, focalizzato principalmente sugli aspetti generali del farmaco e sulle tempistiche dell’arrivo dell’esketamina in Italia.
L’esketamina nel Mondo viene venduta con i nomi commerciali di Ketanest (in alcune parti del Mondo) e di Spravato (in Italia).
Qual’è il meccanismo di funzionamento dell’esketamina?
Come fa l’esketamina ad agire efficacemente sulla depressione resistente?
Bene, in effetti sappiamo molte cose sull’utilizzo dell’esketamina nel trattamento della depressione resistente.
Che cos’è l’esketamina?
L’esketamina è un farmaco che funziona come un antagonista non competitivo del recettore NMDA (ovvero del N-Metil-D-Aspartato), quindi presenta, rispetto agli altri antidepressivi attualmente in commercio, un meccanismo d’azione molto diverso.
Oltre a questa azione primaria, esketamina agisce anche come un inibitore del reuptake della dopamina, pur non mostrando attività sui recettori sigma (al contrario della ketamina, ovvero della miscela racemica).
Vale la pena ricordare che l’esketamina è semplicemente l’enantiomero S(+) della ketamina, ed ha attività anestetiche e dissociative sovrapponibili ad essa.
Infine non è noto se l’azione antidepressiva dell’esketamina sia superiore, inferiore o uguale alla ketamina racemica o al suo enantiomero opposto (-), l’arketamina, entrambi studiati per il trattamento della depressione.
È noto che l’FDA degli USA ha definitivamente approvato la formulazione in spray nasale Spravato® della Janssen-Cilag costituita da esketamina cloridrato, da utilizzare sempre in combinazione con un farmaco antidepressivo orale “classico”, come trattamento della Depressione Maggiore Resistente negli adulti, ovvero in quei soggetti che hanno già assunto, senza sufficiente efficacia clinica, altri trattamenti antidepressivi combinati, secondo la definizione attuale di “depressione resistente“.
È anche stato comunicato ufficialmente dall’azienda produttrice che lo spray nasale a base di esketamina verrà somministrato soltanto in ambiente specialistico adeguato (con personale formato alla gestione del farmaco) e non potrà essere utilizzato, ad esempio, in altri ambiti ambulatoriali generici o al domicilio dal paziente.
Questo per via del fatto che è possibile osservare la presenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti che richiedono una gestione pronta e competente:
- comparsa di fenomeni dissociativi
- eccessiva sedazione
- comparsa di ideazione suicidaria
- possibilità di abuso o dipendenza
Nonostante la presenza di potenziali effetti collaterali, sembra piuttosto evidente che le potenzialità del farmaco siano notevoli e che vi sia un buon margine di sicurezza clinico a nell’utilizzo dell’Esketamina nel Trattamento della Depressione Resistente.
Ma vista la possibilità di effetti indesiderati anche pericolosi lo spray nasale a base di esketamina sarà dispensato alla popolazione soltanto attraverso un sistema di distribuzione attento, ristretto e secondo regole molto precise.
Come avviene il trattamento con esketamina spray nasale?
Le modalità con cui una persone viene effettivamente sottoposto al trattamento con esketamina spray nasale è fonte di notevole curiosità ed interesse tra i potenziali pazienti.
Colui che deve essere sottoposto al trattamento con esketamina per trattare il suo disturbo depressivo resistente dovrà soddisfare alcune premesse:
- Essere stato inquadrato sul piano medico-psichiatrico, ovvero aver ricevuto da uno specialista la diagnosi di “depressione maggiore resistente al trattamento“
- Aver ricevuto un inquadramento medico-generale che ne indichi la compatibilità con il farmaco esketamina
- Essere stato preso in cura non solo presso il proprio specialista di fiducia ma anche presso un Centro di Somministrazione di Esketamina Spray Nasale, nel caso lo specialista di fiducia non ne faccia parte.
- Essere in trattamento per un tempo adeguato con un farmaco antidepressivo orale classico (SSRI, SNRI, NaSSA, etc.) che verrà mantenuto prima, durante e dopo il trattamento con esketamina.
Una volta soddisfatte queste quattro condizioni la persona si recherà in regime di day hospital ambulatoriale presso un Centro di Somministrazione di Esketamina Spray Nasale dove avverrà l’effettivo trattamento con esketamina mediante due somministrazioni spray nelle due narici, dopo le quali il soggetto attenderà qualche tempo, a discrezione dei medici, per valutare presenza o meno (e conseguente gestione) di eventuali effetti indesiderati immediati.
L’effetto dell’esketamina è molto rapido, anche in ragione della via di somministrazione, infatti la mucosa intranasale è sottile e molto vascolarizzata e permette una rapida immissione della esketamina cloridrato nel torrente circolatorio, e da là al sistema nervoso centrale dove esplicherà i suoi effetti.
Dati a favore sull’utilizzo dell’esketamina nel trattamento della depressione resistente.
L’efficacia dell’esketamina cloridrato in spray intranasale è stata attentamente valutata in ambito clinico in tre trial della durata di 4 settimane, ed in seguito un ulteriore trial clinico che ha studiato la terapia di mantenimento con esketamina nel lungo termine.
In particolare nel trial clinico a lungo-termine è stato evidenziato, in soggetti affetti da depressione maggiore in stabile remissione (ovvero con una stabile risposta clinica tramite la terapia con antidepressivo orale associato all’esketamina), un periodo di mantenimento dei risultati clinici più durevole e stabile rispetto ai soggetti trattati esclusivamente con lo spray nasale in assenza di esketamina (ovvero contenente il placebo) o con la sola classica mono terapia antidepressiva orale.
Dopo i primi studi registrativi dell’esketamina, molti altri lavori hanno indagato le indicazioni specifiche e gli effetti indesiderati del farmaco; vi lascio una breve bibliografia di base sull’esketamina in fondo a questo articolo.
Per queste prove di efficacia l’esketamina è stata approvata a marzo del 2019 dalla Food and Drug Administration (FDA) per il territorio americano.
Per la storia dell’approvazione in Italia dell’esketamina spray nasale Spravato® della Janssen-Cilag leggete questo altro mio articolo sul blog.
Bibliografia di Base:
- Garcia, L.S.B.; Comim, C.M.; Valvassori, S.S.; Réus, G.Z.; Barbosa, L.M.; Andreazza, A.C.; Stertz, L.; Fries, G.R.; Gavioli, E.C.; Kapczinski, F.; et al. Acute administration of ketamine induces antidepressant-like effects in the forced swimming test and increases BDNF levels in the rat hippocampus. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Boil. Psychiatry 2008, 32, 140–144.
- Canuso, C.M.; Singh, J.B.; Fedgchin, M.; Alphs, L.; Lane, R.; Lim, P.; Pinter, C.; Hough, D.; Sanacora, G.; Manji, H.; et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am. J. Psychiatry 2018
- Domenico De Berardis, Michele Fornaro, Alessandro Valchera, Marilde Cavuto, Giampaolo Perna, Marco Di Nicola, Gianluca Serafini, Alessandro Carano, Maurizio Pompili, Federica Vellante, Laura Orsolini , Annastasia Fiengo, Antonio Ventriglio, Kim Yong-Ku, Giovanni Martinotti, Massimo Di Giannantonio, Carmine Tomasetti Eradicating Suicide at Its Roots: Preclinical Bases and Clinical Evidence of the Efficacy of Ketamine in the Treatment of Suicidal Behaviors. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2888; doi: 10.3390 / ijms19102888 – International Journal of Molecular Sciences.
- https://www.wired.it/scienza/medicina/2019/07/02/esketamina-rivoluzione-depressione/
- https://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2019/12/04/la-rapidita-di-azione-di-esketamina-candida-la-molecola-a-farmaco-salva-vita/
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Valerio Rosso
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