La centanafadine sarà un nuovo farmaco per l’ADHD? La ricerca psicofarmacologica per nuovi trattamenti relativi all’ADHD è ancora in fase di sviluppo e non ci sono molte molecole candidate per essere adottate per il trattamento di questo disturbo del neurosviluppo. CENTANAFADINE è una delle poche molecole che sembrano essere sulla strada della commercializzazione nel prossimo futuro.
Perché centanafadine è sotto osservazione
L’ADHD non è solo una diagnosi dell’infanzia dalla quale “si guarisce crescendo”. I dati di sanità pubblica e le linee guida cliniche convergono su una realtà costante: i sintomi possono persistere nell’età adulta e la farmacoterapia rimane un pilastro del trattamento per molti pazienti — in particolare negli adulti.
Un dato concreto proviene da un’ampia analisi statunitense pubblicata su MMWR (raccolta dati ottobre–novembre 2023): circa 15,5 milioni di adulti negli Stati Uniti (6,0%) hanno riportato una diagnosi attuale di ADHD, con una quota significativa diagnosticata in età adulta.
Il report è stato prodotto dal National Center for Health Statistics Rapid Surveys System.
Parallelamente, la gestione reale dell’ADHD non riguarda solo l’efficacia ma anche disponibilità e logistica. La FDA ha monitorato pubblicamente carenze di stimolanti (ad esempio sali misti di amfetamina a rilascio immediato), segnalando vincoli produttivi persistenti.
Questo contesto è rilevante perché uno dei punti di forza attribuiti a centanafadine — da sponsor e osservatori clinici — è la possibilità di un’opzione non stimolante con copertura sintomatica ampia e potenziale minore rischio di abuso/diversione, pur agendo direttamente sui sistemi dopaminergico e noradrenergico.
Va però evitata ogni semplificazione: “sotto osservazione” non significa “superiore”. Centanafadine è proposta come inibitore della ricaptazione di noradrenalina, dopamina e serotonina (NDSRI), con una NDA supportata da quattro studi pivotal di fase 3 in bambini, adolescenti e adulti.
Meccanismo e farmacologia
Dal punto di vista meccanicistico, centanafadine è descritta come un triplo inibitore della ricaptazione delle monoamine, con azione su NET, DAT e SERT.
Le potenze in vitro sono riportate approssimativamente come:
NET IC₅₀ ~6 nM, DAT IC₅₀ ~38 nM, SERT IC₅₀ ~83 nM, suggerendo un’inibizione più marcata sul trasportatore noradrenergico e più modesta su quello serotoninergico.
Uno degli elementi biologicamente più interessanti è uno studio PET di fase 1 su volontari sani: l’occupazione dei trasportatori risultava numericamente maggiore per NET rispetto a DAT o SERT, con modellizzazione farmacocinetico-farmacodinamica dell’occupazione in vivo.
Questo ricorda che “tripla ricaptazione” non equivale a “ricaptazione equivalente”.
Dal punto di vista farmacocinetico, le formulazioni a rilascio prolungato studiate inizialmente avevano un’emivita relativamente breve (alcune ore), motivo per cui gli studi adulti utilizzavano schemi bis in die con compresse SR.
L’NDA attuale riguarda però una capsula a rilascio prolungato una volta al giorno, con studi di bridging e bioequivalenza tra formulazioni.
Metabolicamente, centanafadine è descritta come metabolizzata tramite monoamino ossidasi A, con formazione del metabolita principale EB-10601.
Un’ipotesi clinicamente rilevante emersa negli studi di fase 2 è che l’aumento dopaminergico possa essere più graduale rispetto agli stimolanti classici, con potenziale minore segnale di euforia/ricompensa. Si tratta di un’ipotesi biologicamente plausibile, non di una dimostrazione definitiva sulla reale abusabilità clinica.
Evidenze cliniche negli adulti
Il programma negli adulti include studi di fase 2, due studi pivotal di fase 3 e un’estensione open-label di 52 settimane.
Nella fase 2b controllata con placebo, le riduzioni del punteggio ADHD-RS-IV sono risultate significativamente superiori al placebo (−16,5 vs −8,4 alla settimana 3; effect size ~0,66).
Gli studi di fase 3 (18–55 anni) hanno valutato 200 mg/die e 400 mg/die SR, con endpoint primario AISRS a 42 giorni. Sono emerse differenze statisticamente significative rispetto al placebo, con effect size (Cohen’s d) tra −0,24 e −0,40.
Questi valori sono inferiori a quelli mediamente riportati per gli stimolanti nelle meta-analisi adulte.
Lo studio open-label di 52 settimane (653 partecipanti) ha riportato almeno un evento avverso nel 61%, con interruzione per AE nel 12,3%. Insonnia (~8%), nausea (~7,7%), diarrea e cefalea (~7%) tra i più comuni.
Evidenze pediatriche
Negli adolescenti (13–17 anni), uno studio RCT ha mostrato che la dose di 328,8 mg/die ha raggiunto l’endpoint primario (ADHD-RS-5), mentre la dose più bassa no.
Nei bambini (6–12 anni), il braccio ad alto dosaggio ha mostrato una variazione LS mean di circa −16,3 vs −10,8 placebo alla settimana 6.
Un elemento coerente in entrambi i gruppi: l’efficacia emerge principalmente ai dosaggi più elevati.
Sicurezza e potenziale abuso
Eventi comuni: riduzione dell’appetito, nausea, cefalea, insonnia, sonnolenza/fatica.
Il segnale rash è ricorrente e merita attenzione clinica, sebbene negli studi non siano stati osservati pattern suggestivi di sindromi cutanee gravi.
Uno studio thorough QT non ha evidenziato prolungamenti clinicamente significativi del QTc, neppure a dosi sovraterapeutiche.
Sul fronte abuso, studi preliminari suggeriscono una potenziale minore liability rispetto agli stimolanti, ma le evidenze definitive richiederanno dati post-marketing.
L’eventuale classificazione regolatoria coinvolgerebbe la Drug Enforcement Administration, che valuta rischio di abuso e dipendenza.
Cosa osservare nei prossimi mesi
La decisione regolatoria della U.S. Food and Drug Administration è attesa per il 24 luglio 2026.
Nel panorama attuale, linee guida come quelle del National Institute for Health and Care Excellence e dell’American Academy of Pediatrics continuano a indicare gli stimolanti come prima linea nella maggior parte dei casi, con non stimolanti come alternative in caso di controindicazioni o inefficacia.
Se approvata, centanafadine potrebbe collocarsi come opzione non stimolante con azione dopaminergica diretta, con efficacia documentata ma inferiore agli stimolanti e con un profilo di tollerabilità potenzialmente favorevole rispetto ad alcune alternative.
Rimangono aperte alcune questioni: sicurezza pediatrica a lungo termine, studi head-to-head, conferma reale della minore abusabilità, e performance clinica della formulazione XR una volta sul mercato.
Nel panorama ADHD, la novità non coincide automaticamente con il progresso. Ma il programma di sviluppo di centanafadine è tra i più completi osservati in psichiatria pre-approvazione: occupazione PET, studio QT dedicato, RCT cross-age, estensione annuale e analisi comparative indirette.
Se i dati saranno confermati in etichetta, potremmo trovarci di fronte non a una rivoluzione, ma a uno strumento aggiuntivo — e in psichiatria, talvolta, avere uno strumento in più fa la differenza.
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