La esketamina rappresenta un nuovo trattamento per la depressione resistente ed ha una previsione di immissione sul mercato italiano forse per il 2020.
Infatti la buona notizia è che l’FDA ha approvato la commercializzazione negli USA il 5 marzo 2019, e il farmaco sarà distribuita dalla Johnson & Johnson con il nome di Spravato.
Esketamina, chiamata anche s-ketamina, è una molecola dalle proprietà farmacologiche anestetiche e dissociative. La Janssen Pharmaceutica , che appartiene alla Johnson & Johnson, ha studiato le applicazioni di questo farmaco nell’ambito della Depressione, in particolare nella forma resistente ad altri trattamenti ed in quella a rischio di suicidio. Il suo nome commerciale sarà Sparavato.
Come agisce l’Esketamina come antidepressivo?
Esketamina è l’enantiomero (S)+ della Ketamina, che agisce come un antagonista non competitivo per il recettore del N-methyl-D-aspartate (NMDA). La ketamina è una miscela racemica di R-Ketamina e di S-Ketamina, e si è visto che la S-Ketamina (esketamina) ha un’affinità di legame per i recettori NMDA 4 volte superiore a quella della R-Ketamina.
La Esketamina, ovvero più precisamente la s-ketamina, in formulazione intranasale ha terminato i trials clinici di fase 3, sponsorizzati dalla Janssen come Johnson & Johnson, per il suo utilizzo nel trattamento della depressione maggiore resistente ad altri trattamenti. Esketamina agisce sul tono dell’umore mediante un meccanismo diverso rispetto agli attuali farmaci disponibili (SSRI e Triciclici).
L’esketamina agisce principalmente come un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) non competitivo. Agisce anche in qualche misura come inibitore del reuptake della dopamina ma, a differenza della ketamina, non interagisce con i recettori sigma.
La esketamina è l’enantiomero della ketamina più potente nell’inibire il trasporto della dopamina con il conseguente incremento dell’attività cerebrale della dopamina stessa. Inoltre la esketamina sembra aumentare il metabolismo del glucoso nella cortecca frontale.
Inoltre la Esketamina, s-ketamina, in formulazione intranasale potrebbe anche in Europa essere candidata al trattamento delle forme depressive gravi ad imminente rischio di suicidio, secondoun ipotesi della U.S. Food and Drug Administration come si evince da un communicato ufficiale della Janssen. Il trattamento del rischio di suicidio in corso di depressione un problema di salute pubblica rilevante, con un numero di suicidi annui negli Stati Uniti di circa 41.000 casi.
All’orizzonte sembra esserci anche lo studio dell’indicazione del rischio suicidario in corso di depressione anche negli adolescenti.
I promettenti risultati del protocollo di studi cardine di Fase III sul farmaco sperimentale esketamina, in particolare nella specifica formulazione intranasale, nella depressione resistente al trattamento condotti dalla azienda che la sta sviluppando, la Janssen Research & Development, sono stati comunicati per la prima volta a Vienna al 31 Congresso dell’International College of Neuropsychopharmacology (CINP); in questa stessa sede sono stati portati anche i risultati di due altri studi randomizzati di breve termine, in doppio cieco, attuati con un gruppo di controllo attivo, uno in normali pazienti adulti e l’altro in pazienti di età avanzata (uguale o maggiore di 65 anni).
In estrema sintesi i risultati mostrano che continuando ad utilizzare la esketamina formulazione intranasale associata ad un antidepressivo orale per più di 16 settimane ha mostrato un migliore risultato rispetto al solo trattamento con antidepressivo orale e placebo (sempre intranasale) nel favorire il mantenimento dei risultati clinici; è importante aggiungere che i dati mostrano anche che nei pazienti stabilmente compensati, il trattamento con esketamina formulazione intranasale più un antidepressivo orale ha ridotto il rischio di ricaduta del 51% se paragonato alla unica terapia con un antidepressivo orale insieme al solito placebo intranasale.
Quali sono gli effetti collaterali della Esketamina?
Gli effetti collaterali della esketamina non dovrebbero essere molto dissimili a quelli della sua miscela racemica, ovvero la ketamina, e di conseguenza gli effetti collaterali più frequenti, spesso transitori, saranno:
- picchi di ipertensione sanguigna
- effetti dissociativi
- effetti simil-psicotici
- potenziale di dipendenza da studiare con attenzione
Immissione della Esketamina sul mercato Italiano
Esketamina in Italia? Al momento non ci sono informazioni ufficiali sulla commercializzazione in Italia della esketamina, anche se l’imminente commercializzazione dello Spravato negli USA fa ben sperare, e potrebbe non essere difficile immaginare una data ipotetica dal 2020 in avanti, difficilmente prima della fine del 2019. Ma queste sono solo speculazioni basate sull’analogia con la commercializzazione di altri farmaci antidepressivi.
Ricordiamo anche che l’esketamina negli USA è stata designata dalla FDA come terapia fortemente innovativa ricevendo due indicazioni molto importanti, ovvero trattamento della depressione resistente e anche trattamento della depressione a rischio di suicidio, che potrebbero accelerare la commercializzazione.
Quali altri farmaci simili alla esketamina sono in sviluppo?
Altre aziende stanno studiando nuovi farmaci con meccanismi d’azione analoghi a quello della esketamina: il rapastinel (GLYX-13) ed il apimostinel (NRX-1074) della azienda Naurex Inc., un sottogruppo della Allergan, il 4-chlorokynurenine (AV-101) della Vistagen, ed il CERC-301della Cerecor.
Per conoscere meglio la storia della Ketamina, la molecola che rappresenta la miscela racemica che contiene anche la esketamina, ed il suo meccanismo di azione più in generale vi invito a leggere questo altro articolo del blog.
Se la esketamina intranasale supererà adeguatamente tutti i trials clinici potrebbe essere la prima vera nuova alternativa al trattamento con antidepressivi “classici” degli ultimi 50anni. In effetti la FDA americana ha messo la Esketamina sulla “corsia veloce” per la futura approvazione del farmaco viste le prospettive di essere addirittura “salvavita”, definendolo “breakthrough therapy“.
Bibliografia:
- Muller, John; Pentyala, Sahana; Dilger, James; Pentyala, Srinivas (2016-10-12). “Ketamine enantiomers in the rapid and sustained antidepressant effects”. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 6 (3): 185–192. doi:10.1177/2045125316631267. ISSN 2045-1253. PMC 4910398
. PMID 27354907. - Yang, Bangkun; Zhang, Ji-Chun; Han, Mei; Yao, Wei; Yang, Chun; Ren, Qian; Ma, Min; Chen, Qian-Xue; Hashimoto, Kenji (2016-10-01). “Comparison of R-ketamine and rapastinel antidepressant effects in the social defeat stress model of depression”. Psychopharmacology. 233 (19–20): 3647–3657. doi:10.1007/s00213-016-4399-2. ISSN 1432-2072. PMC 5021744. PMID 27488193
- Vollenweider, F. X.; Leenders, K. L.; Oye, I.; Hell, D.; Angst, J. (1997). “Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET)”. European neuropsychopharmacology: the Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 7 (1): 25–38. doi:10.1016/S0924-977X(96)00042-9. PMID 9088882.
- Wijesinghe, Ruki (2014). “Emerging Therapies for Treatment Resistant Depression”. Mental Health Clinician. College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists. 4 (5): 226–230. ISSN 2168-9709
- Zhang, J. C.; Li, S. X.; Hashimoto, K. (2014). “R (−)-ketamine shows greater potency and longer-lasting antidepressant effects than S (+)-ketamine”. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 116: 137–141. doi:10.1016/j.pbb.2013.11.033. PMID 24316345.
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Vorrei porre una domanda. La ketamina viene già molto utilizzata negli USA per curare la depressione ci sono centinaia di cliniche. Perchè questa possibilità di cura in Italia non esiste? Si prevede che prossimamente possa essere somministrata ai malati di depressione ?
Grazie Franca di aver letto il mio blog. Ci sono svariati problemi per l’utilizzo di farmaci con indicazioni non approvate in ambito pubblico e la ketamina, essendo anche una sostanza di abuso, pone ancora alcuni dubbi sul rapporto rischio/beneficio. In ambito privato non è facile trovare specialisti che si assumano l’onere di rischiare terapie “non ufficiali” in questo clima di frequenti denunce ai medici che abbiamo in Italia… Credo che dovremo aspettare l’immissione sul metcato di preparazioni “ufficiali” di ketamina come, ad esempio, quella intranasale.
Si ha una idea di quanto questo succederà ?
Si può avere una idea di quando avverrà l’immissione sul mercato ?
Questo è senz’altro un passo avanti.
Oggi giorno gli psichiatri, al primo sintomo di ansia, depressione o episodi di attacchi di panico, tendono già ad offrirti dosi massicce di Zyprexa, Seroquel, Geodon o Abilify, già al primo colloquio, anche se non hai effettivamente un vero e proprio problema di tipo psicotico/bipolare o schizofrenico di fondo. E non sono farmaci assolutamente da sottovalutare, visti gli enormi effetti collaterali permanenti che questi farmaci danno col passare del tempo.
E’ tempo di dire finalmente basta a benzodiazepine, SSRI/SNRI e antipsicotici che rovinano soltanto il cervello. Ben vengano terapie alternative.
Quando vado in depressione mi si abbassano facoltà cognitive e mi interviene desiderio di autoisolamento a casa per paura del prossimo. Abbandono del lavoro, pensieri al risveglio che mettono in dubbio tutte le mie capacità intellettive e la vita vissuta. Ho più di 50 anni e periodi di questo genere me ne sono capitati una decina con remissione e letteralmente dimenticanza dopo 5-6 mesi. Un trattamento con esketamina potrebbe essere risolutivo?
Oggi ho iniziato il trattamento con l’esketamina . Soffro di depressione maggiore, con angoscia ed ansia , da più di 10 anni, ho praticamente provato tutti gli ssri, i primi anni servivano a qualcosa limitavano i sintomi, che comunque non sono mai spariti del tutto, soprattutto l’efexor, ma negli ultimi anni, non sono serviti più a nulla (è anche vero che ultimamente nella mia vita si sono purtroppo aggiunti ulteriori e più gravi problemi ., ,) se non a darmi solo effetti collaterali importanti. Da più di 1 mese sono passato al litio che ancora comunque non ha sortito alcun effetto (spero nel lungo termine..), adesso ho associato quest’altra terapia… Spero che funzioni perché non so più che fare. Ho perso 10 anni di vita.