Resilient 83 mg (litio): che cos’è, a cosa serve e come si dosa

Ti hanno prescritto il Resilient, sei tornato a casa, hai guardato la scatola e hai letto “83 mg”. Poi hai cercato su internet e hai scoperto che il Carbolithium, che magari prendeva tua zia, è da 300 mg. E ti sei chiesto se ti abbiano dato una dose ridicola, o se sia un altro farmaco, o se ci sia un errore.

Non c’è nessun errore, e quella compressa da 83 mg contiene più litio di una capsula di Carbolithium da 300. Ma per capire perché — e per capire tutto il resto — bisogna partire da come funziona questa molecola, che è probabilmente il farmaco più frainteso di tutta la psichiatria.

Metto subito il paletto, perché è importante: quello che leggi qui serve a farti capire che cosa stai prendendo e a farti fare domande migliori al tuo psichiatra. Non serve a decidere dosaggi, a modificarli, e men che meno a sospendere qualcosa. Il litio è un farmaco che si maneggia con criterio, e la sospensione improvvisa è una delle cose peggiori che si possano fare a chi ha un disturbo bipolare.

Che cos’è il Resilient e qual è il principio attivo

Il principio attivo del Resilient è il litio, nella forma di litio solfato. Punto. Non è un farmaco nuovo, non è un derivato, non è un parente stretto: è litio, esattamente lo stesso ione che c’è nel Carbolithium, semplicemente accoppiato a un anione diverso e formulato in una compressa a rilascio prolungato.

È commercializzato in Italia dalla Angelini. E siccome è una domanda che mi fanno spesso, aggiungo un dettaglio che di solito rassicura: la filiera produttiva è dichiarata per intero, con il principio attivo prodotto in Germania, il prodotto finito in Francia e il controllo di qualità in Svizzera. Non è un dettaglio da poco per un farmaco a finestra terapeutica stretta, dove la costanza di quello che c’è dentro la compressa conta parecchio.

“Rilascio prolungato” significa che la compressa non scarica tutto il litio in una volta nello stomaco, ma lo cede gradualmente lungo il tubo digerente. Su questo torniamo, perché è il motivo per cui questa formulazione esiste.

Perché c’è scritto 83 mg (e perché non è una dose piccola)

Qui sta l’equivoco che genera più ansia in assoluto, e vale la pena smontarlo con precisione.

La scheda tecnica del Resilient dice una cosa molto chiara: ogni compressa contiene 83 mg di litio sotto forma di 660 mg di litio solfato, pari a 12 mmol di ione litio. Avete letto bene: la compressa pesa 660 mg di sale, e quegli 83 mg sono il litio vero, l’elemento, quello che poi ritroviamo nel sangue quando facciamo la litiemia.

Il Carbolithium, invece, dichiara sulla scatola i milligrammi del sale, non dell’elemento. Una capsula da 300 mg contiene 300 mg di litio carbonato. E siccome il litio carbonato ha un peso molecolare di circa 74 e ogni molecola porta con sé due atomi di litio, fate il conto: 300 diviso 74, per due, fa circa 8 mmol di ione litio. Una capsula da 150 mg ne porta circa 4.

Ricapitolando, e questo è il numero da ricordare: una compressa di Resilient (12 mmol) contiene all’incirca quanto tre capsule di Carbolithium da 150 mg, o una capsula e mezza da 300. Non è una dose ridicola. È esattamente il contrario.

Perché nessuno lo spiega? Perché le due aziende hanno scelto convenzioni di etichettatura diverse, ed è una scelta che negli anni ha generato un mare di confusione — non solo nei pazienti, diciamolo, ogni tanto anche fra i colleghi. Se vi capita di passare da una formulazione all’altra, il ragionamento non si fa mai sui milligrammi stampati sulla scatola: si fa sulle millimoli e, soprattutto, sulla litiemia.

A cosa serve

Le indicazioni registrate sono due: la profilassi delle ricadute del disturbo bipolare e degli episodi depressivi maggiori, e il trattamento degli episodi maniacali, in combinazione con antipsicotici quando serve.

Tradotto in linguaggio umano: il litio è soprattutto un farmaco di mantenimento. Non è un calmante, non fa effetto stasera, non serve a “stare meglio oggi”. Serve a fare in modo che fra sei mesi, un anno, cinque anni, tu non ti ritrovi di nuovo dentro un episodio. È una logica preventiva, ed è per questo che è il farmaco che i pazienti smettono più volentieri: quando funziona, non si sente niente. Non sentire niente è precisamente il punto, ma il cervello umano è fatto male da questo punto di vista e tende a leggere l’assenza di sintomi come prova che il farmaco non serva.

Sull’efficacia, i dati sono solidi ma vanno raccontati con onestà. Una revisione sistematica del 2022 che ha passato in rassegna centinaia di studi randomizzati conferma che il litio funziona nella mania acuta e nel mantenimento, ma con una precisazione che si tende a saltare: nella prevenzione degli episodi maniacali l’evidenza è robusta, mentre nella prevenzione degli episodi depressivi è meno chiara. Sulla depressione bipolare acuta funziona bene soprattutto in combinazione con altri farmaci, non da solo.

Detto questo, quando si guarda alla vita reale e non solo agli studi registrativi, il quadro è ancora più favorevole. Una revisione della International Society for Bipolar Disorders su oltre quattordicimila pazienti seguiti nella pratica clinica ha trovato che il litio in monoterapia batte, nel mantenimento, il valproato, la lamotrigina, l’olanzapina e la quetiapina. Non è un caso che tutte le linee guida internazionali continuino a chiamarlo gold standard.

Resilient o Carbolithium: la differenza reale

Dentro c’è lo stesso ione. Quindi la differenza non è nel che cosa, ma nel come e nel quando.

Il litio a pronto rilascio viene assorbito rapidamente e produce un picco di concentrazione nel sangue relativamente alto a poche ore dall’assunzione. Quel picco è responsabile di una parte dei fastidi che la gente attribuisce al litio in generale: il tremore fine alle mani che compare a metà mattina, la nausea, il senso di stordimento. La formulazione a rilascio prolungato appiattisce quel picco, distribuendo l’assorbimento nel tempo, e in teoria consente anche la monosomministrazione serale, che dal punto di vista dell’aderenza è oro colato — perché una compressa la sera te la ricordi, tre capsule sparse nella giornata molto meno.

Qui però devo essere corretto, perché è il punto in cui la divulgazione farmaceutica di solito calca la mano. Il razionale farmacocinetico è ottimo e clinicamente sensato, e nella mia esperienza il passaggio al rilascio prolungato aiuta davvero certi pazienti — soprattutto quelli che hanno tremore o disturbi gastrici. Ma studi comparativi diretti, robusti, che dimostrino la superiorità della formulazione a rilascio prolungato su quella a pronto rilascio in termini di esiti clinici, sono pochi e deboli. Chi vi dice che è “sicuramente meglio” sta andando oltre le prove. Diciamo che è un’opzione con una logica solida e un profilo di tollerabilità plausibilmente migliore, da valutare caso per caso.

L’altra differenza, quella che pesa sul portafoglio, la vediamo più avanti.

Come si dosa: comanda la litiemia, non la compressa

Questa è la cosa più importante di tutto l’articolo, e se ne ricordate una sola, ricordate questa: con il litio non si dosa il farmaco, si dosa il sangue.

La scheda tecnica prevede una titolazione graduale — si parte da 6 mmol al giorno per un paio di giorni, poi 12, poi 18, poi in genere 24 — dentro un intervallo terapeutico che va all’incirca da 18 a 36 mmol al giorno a seconda dell’età, della risposta e, appunto, dei valori nel sangue. Ricordando che una compressa fa 12 mmol, vi fate un’idea di quante ne servano. Ma quei numeri sono solo il punto di partenza: la dose giusta è quella che porta la litiemia — la concentrazione di litio nel siero — dentro la finestra corretta.

Le finestre sono queste. Per il mantenimento e la profilassi si punta di solito a valori fra 0,5 e 0,8 mmol/L. In fase acuta si può salire a 1,0–1,2. Negli anziani si tende a stare più bassi, sotto 0,6. E da 1,5 mmol/L in su si entra nel territorio della tossicità. Guardate quanto è stretto quel corridoio: fra la dose che cura e la dose che avvelena c’è meno del doppio. È questo che si intende quando si dice che il litio ha un indice terapeutico stretto, ed è il motivo per cui il prelievo non è una formalità burocratica ma il cuore della terapia.

Piccolo dettaglio tecnico che fa la differenza fra un valore utile e un valore che non significa niente: il prelievo va fatto a distanza di circa dodici ore dall’ultima assunzione, quindi tipicamente al mattino se prendi il farmaco la sera, e prima della dose successiva. Se fate il prelievo tre ore dopo aver preso la compressa, il numero che esce è alto e non vuole dire nulla di clinicamente sensato.

Il calendario dei controlli, secondo la scheda tecnica, è più o meno questo: litiemia settimanale nel primo mese, poi mensile per sei mesi, poi trimestrale. Una volta l’anno si controllano creatinina, funzione tiroidea (TSH, T3, T4), elettroliti, emocromo ed elettrocardiogramma. E dopo dieci anni di terapia si aggiunge un’ecografia renale annuale. Aggiungo di mio una cosa che nella scheda tecnica c’è meno esplicitamente ma che la letteratura raccomanda: controllate anche la calcemia, perché il litio può alzare il paratormone e il calcio, ed è un effetto che sfugge se non lo si cerca.

Gli effetti collaterali, con i numeri veri

La revisione più completa che abbiamo sul profilo di tossicità del litio è una meta-analisi pubblicata su Lancet nel 2012 che ha messo insieme 385 studi. Vale la pena guardare che cosa dice davvero, perché è molto meno spaventosa della fama.

Gli effetti più comuni e più banali sono il tremore fine delle mani, che è molto frequente, la poliuria e la polidipsia — cioè fare tanta pipì e avere sete, che dipendono dall’effetto del litio sulla capacità del rene di concentrare le urine, ridotta in media del 15% — e nausea o fastidi gastrici, soprattutto all’inizio e soprattutto con le formulazioni a pronto rilascio.

Sulla tiroide il segnale è netto e va preso sul serio: il rischio di ipotiroidismo clinico è nettamente aumentato rispetto al placebo, con un odds ratio intorno a 5,8, e le donne sotto i sessant’anni sono le più esposte. Non è una ragione per non fare il litio: è una ragione per dosare il TSH e, se serve, aggiungere la levotiroxina, che è una delle terapie più semplici e sicure che esistano in medicina.

Sul rene — che è la vera fonte di terrore — i numeri raccontano una storia più sfumata di quella che circola. Sì, il litio a lungo termine si associa a un declino della funzione renale: la filtrazione glomerulare si riduce in media di circa 6 mL/min, una differenza che nella meta-analisi del Lancet non raggiungeva nemmeno la significatività statistica. Circa un quarto dei pazienti in terapia prolungata sviluppa nel tempo un’insufficienza renale di grado lieve-moderato, e su questo il monitoraggio serve eccome. Ma l’insufficienza renale terminale, quella che porta alla dialisi, resta un evento raro: nella casistica di riferimento riguardava 18 pazienti su 3.369, cioè lo 0,5%, dopo in media ventitré anni di trattamento.

C’è uno studio che secondo me andrebbe fatto leggere a chiunque abbia paura di iniziare il litio: un’analisi decisionale che ha messo su una bilancia, letteralmente, il rischio di malattia renale terminale da una parte e il rischio di suicidio e di ricaduta dall’altra, su un orizzonte di trent’anni. Conclusione: all’inizio della terapia il litio è la scelta giusta, e — questo è il pezzo interessante — lo resta anche dopo vent’anni, persino in presenza di un danno renale già instaurato, a meno che la probabilità di progredire verso la dialisi non superi il 41%. Il rischio di non trattare, per un disturbo bipolare, è molto più concreto di quanto si tenda a credere.

Le situazioni in cui bisogna stare davvero attenti

Siccome la finestra è stretta, il litio è sensibile a tutto ciò che cambia il bilancio idrico e salino dell’organismo. Sono cose banali, quotidiane, e proprio per questo pericolose.

La disidratazione fa salire la litiemia: quindi caldo intenso, sudorazione abbondante, febbre alta, vomito, diarrea, un’influenza intestinale che vi tiene a letto due giorni sono tutte situazioni in cui bisogna bere e, se la cosa si prolunga, sentire il medico. Le diete iposodiche aggressive fanno lo stesso: meno sodio significa più riassorbimento di litio. Fra i farmaci, i più insidiosi sono i FANS — l’ibuprofene che tutti prendono per il mal di testa senza pensarci — i diuretici e gli ACE-inibitori. Non è che siano vietati: è che se li aggiungete a un litio stabile, la litiemia va ricontrollata.

E i segni che devono far scattare l’allarme, quelli da conoscere a memoria: tremore che diventa grossolano invece che fine, vomito e diarrea persistenti, confusione mentale o sonnolenza insolita, difficoltà a camminare, parola impastata. Se compaiono, non si aspetta: si sospende e si va in pronto soccorso a dosare la litiemia.

Un capitolo a parte è la gravidanza. Il litio nel primo trimestre è associato a un aumento del rischio di malformazioni cardiache fetali, e passa nel latte materno. Ma — e qui devo essere netto, perché ho visto fare danni enormi — questo non significa che si sospenda il litio appena esce il test di gravidanza. Sospendere il litio in una donna bipolare stabilizzata la espone a un rischio di ricaduta molto alto in un momento della vita in cui una ricaduta è devastante. È una decisione che si prende insieme, prima possibile, meglio ancora prima di cercare una gravidanza. Non è materiale da blog e non è materiale da decidere da soli.

Il litio fa ingrassare?

È una delle domande che mi arrivano più spesso, e la risposta onesta è: molto meno di quanto si dica, e molto meno di quasi tutte le alternative.

Una meta-analisi del 2021 dedicata proprio a questo ha trovato un aumento di peso medio di meno di mezzo chilo — 0,462 kg per la precisione — statisticamente non significativo, e nessuna differenza rispetto al placebo. Non solo: l’aumento di peso con il litio risultava significativamente inferiore a quello dei comparatori attivi. Uno studio di coorte britannico su migliaia di pazienti ha confermato la stessa cosa da un’altra angolazione: la probabilità di aumentare di peso di oltre il 15% era più alta con il valproato, con la quetiapina e soprattutto con l’olanzapina che con il litio.

Questo non vuol dire che nessuno ingrassi con il litio: qualcuno ingrassa, esiste, e spesso c’entrano la sete aumentata compensata con bevande zuccherate e un ipotiroidismo non riconosciuto. Sono due cose su cui si può intervenire. Vuol dire, però, che se state scegliendo fra il litio e un antipsicotico di seconda generazione e la vostra preoccupazione principale è il peso, il litio è dalla parte giusta della bilancia. In tutti i sensi.

Del litio come molecola — farmacocinetica, interazioni, monitoraggio — mi sono occupato in modo sistematico nella scheda dedicata al litio del manuale di psicofarmacologia clinica, dove tengo i dettagli tecnici che qui appesantirebbero il discorso.

Quanto costa e perché non è mutuabile

Questa è la differenza pratica più pesante fra le due formulazioni, e nessuno ve la dice in ambulatorio perché spesso nemmeno noi ci pensiamo.

Il Carbolithium è in fascia A: totalmente a carico del Servizio Sanitario Nazionale, ticket zero. Una confezione da 50 capsule costa al sistema meno di otto euro, e a voi non costa niente.

Il Resilient è in fascia C: interamente a carico del cittadino, intorno ai 24 euro per la confezione da 50 compresse. Fate il conto su una terapia di mantenimento a due compresse al giorno: sono circa quindici confezioni all’anno, cioè intorno ai 350 euro annui di tasca vostra, a fronte di zero. Nemmeno l’esenzione per patologia copre i farmaci di fascia C.

Non lo scrivo per scoraggiarvi. Lo scrivo perché è un’informazione che serve per decidere. Se il rilascio prolungato risolve un problema di tolleranza o di aderenza che il pronto rilascio non risolveva, trecentocinquanta euro l’anno per restare stabili sono probabilmente l’investimento migliore che potete fare. Se invece con il Carbolithium stavate benissimo e siete passati al Resilient per abitudine o per inerzia, è una conversazione che vale la pena riaprire con il vostro psichiatra. E in ogni caso, siccome i prezzi e le classi di rimborsabilità cambiano nel tempo, la verifica al banco della farmacia resta l’unica davvero aggiornata.

“Opinioni sul litio”: perché ha una fama peggiore di quella che merita

Vedo che moltissime persone cercano “opinioni” e “recensioni” sul litio, e capisco benissimo il perché: state per iniziare un farmaco che ha una reputazione sinistra e volete sapere se vi rovinerà la vita. Allora vi dico quello che penso da psichiatra, sapendo che è un’opinione e non un dato, e distinguendola dai dati che ho messo sopra.

Il litio è il farmaco più sottoutilizzato che abbiamo. Le prescrizioni sono in calo da decenni in tutto l’Occidente, e non perché siano usciti farmaci migliori: sono usciti farmaci più comodi, che non richiedono prelievi, che non hanno una finestra terapeutica stretta, che non obbligano il medico a seguire il paziente da vicino. E soprattutto: sono usciti farmaci che qualcuno aveva interesse a promuovere. Il litio è un elemento della tavola periodica, costa niente, non lo brevetta nessuno, e quindi non ha mai avuto un rappresentante che venisse a parlarne bene nei nostri ambulatori. Questo, sul lungo periodo, conta molto più di quanto ci piaccia ammettere.

Poi c’è la questione del suicidio, e qui bisogna essere precisi perché è un terreno su cui si esagera in entrambe le direzioni. La meta-analisi di riferimento, pubblicata sul BMJ nel 2013 su 48 studi randomizzati e quasi settemila pazienti, ha trovato una riduzione impressionante del rischio di suicidio rispetto al placebo, e anche della mortalità per tutte le cause. Gli stessi autori però avvertono che gli eventi erano pochi e gli intervalli di confidenza larghissimi: la direzione dell’effetto è chiara, la sua grandezza no. E nel 2022 un ampio studio randomizzato americano su veterani è stato interrotto per futilità, senza mostrare vantaggi del litio.

Quello studio, però, va letto per quello che era: solo il 15% dei partecipanti aveva un disturbo bipolare, la maggior parte aveva depressioni non bipolari, le litiemie medie erano basse — intorno a 0,5 — l’85% aveva un uso di sostanze in corso e più della metà dei partecipanti ha abbandonato lo studio. Non è che abbia dimostrato che il litio non funziona: ha dimostrato che il litio a dosi basse, in una popolazione prevalentemente non bipolare e con un’aderenza pessima, non fa miracoli. Il che, se ci pensate, non è una notizia.

La sintesi ragionevole, quella che uso io quando ne parlo con un paziente, è questa: l’effetto protettivo del litio sul suicidio è probabilmente reale, è il dato più consistente che abbiamo su qualunque psicofarmaco in questo ambito, ma non è una garanzia e non è un motivo per rinunciare a tutto il resto — la psicoeducazione, la regolarità del sonno, il monitoraggio dei prodromi, le persone attorno.

Se dovessi dire la cosa che più mi colpisce del litio, dopo anni che lo prescrivo, è che è l’unico psicofarmaco che ho visto restituire alle persone intere decadi di vita. Non settimane migliori: decadi. Certo, in cambio chiede una cosa che gli altri non chiedono, cioè che tu ti faccia i prelievi e ti faccia seguire. Ma se ci pensate un attimo, essere seguiti da vicino non è il prezzo del litio. È forse la parte migliore.

Se volete approfondire il litio in generale, dosaggi e istruzioni per l’uso della formulazione classica, ne ho scritto in dettaglio nell’articolo su litio e Carbolithium.

Un’ultima cosa, e non è una postilla: il trattamento del disturbo bipolare non è fatto solo di farmaci. L’intervento che nella mia esperienza cambia di più il decorso a lungo termine, dopo la stabilizzazione farmacologica, è la psicoeducazione — insegnare al paziente e alla famiglia a riconoscere i prodromi, a proteggere il ritmo sonno-veglia, a gestire le fasi. Se volete capire come funziona, il testo di riferimento è il Manuale di psicoeducazione per il disturbo bipolare, ed è uno di quei libri che hanno davvero cambiato la vita a molte famiglie.

Fonti principali

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Resilient (litio solfato, Angelini) e di Carbolithium (litio carbonato). — McKnight RF et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2012. — Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ, 2013. PMID: 23814104. — Katz IR et al. Lithium Treatment in the Prevention of Repeat Suicide-Related Outcomes in Veterans With Major Depression or Bipolar Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2022. PMID: 34787653. — Gomes-da-Costa S et al. Lithium therapy and weight change in people with Bipolar Disorder: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2021. — Hayes JF et al. Adverse Renal, Endocrine, Hepatic, and Metabolic Events during Maintenance Mood Stabilizer Treatment for Bipolar Disorder: A Population-Based Cohort Study. PLoS Medicine, 2016. — Fountoulakis KN et al. Lithium treatment of Bipolar disorder in adults: A systematic review of randomized trials and meta-analyses. European Neuropsychopharmacology, 2022. — Kessing LV et al. Effectiveness of maintenance therapy of lithium vs other mood stabilizers in monotherapy and in combinations. Bipolar Disorders, 2018. — Werneke U et al. A decision analysis of long-term lithium treatment and the risk of renal failure. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2012. — Bendz H et al. Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon. Kidney International, 2010. — Shine B et al. Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function. Lancet, 2015.

Questo articolo ha finalità divulgative e non sostituisce il parere del medico curante. Non modificate né sospendete alcuna terapia sulla base di quanto avete letto qui.

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Valerio Rosso

Medico Psichiatra e Psicoterapeuta a valeriorosso.com

Mi chiamo Valerio Rosso e sono un medico, psichiatra e psicoterapeuta ad orientamento psicoanalitico. Da anni divulgo i principali temi della Salute Mentale, delle Neuroscienze e della Medicina Digitale come blogger e come YouTuber. Alcune persone mi conoscono anche come musicista (cercatemi su Spotify, iTunes e YouTube Music).

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