Il 17 febbraio 2026 COMPASS Pathways ha annunciato che il suo secondo trial di fase 3 sulla psilocibina per la depressione resistente ha centrato l’endpoint primario: 581 pazienti, meno 3,8 punti sulla scala MADRS rispetto al controllo a sei settimane, p inferiore a 0,001. Champagne, comunicato stampa, il titolo che si muove in borsa, la domanda di registrazione alla FDA attesa entro fine anno. Ecco, io quel giorno non ho stappato niente. E ve lo dice uno psichiatra che sulle potenzialità terapeutiche degli psichedelici lavora con la testa e con la letteratura scientifica da anni, non un nostalgico di Woodstock.
Perché quel comunicato stampa, se lo leggete bene, è il certificato di morte del cosiddetto “rinascimento psichedelico” così come ve lo hanno raccontato. Non perché la molecola non funzioni — qualcosa fa, i dati sono lì. Ma perché il processo che doveva “rivoluzionare la psichiatria” è stato assorbito, digerito e metabolizzato dalle stesse identiche logiche industriali che hanno prodotto la crisi di credibilità della psicofarmacologia negli ultimi trent’anni. La controcultura è diventata un pitch deck. E nessuno sembra essersene accorto, no?
In questo articolo voglio smontare tre pezzi di questa storia, dati alla mano: il gioco dei brevetti sulle sostanze naturali, la progressiva amputazione della psicoterapia dal modello di “terapia assistita”, e il costrutto stesso di “depressione resistente al trattamento”, che a mio parere — e non solo mio — è il vero peccato originale concettuale di tutta l’operazione.
Brevettare il sacro: polimorfi, enantiomeri e altri giochi di prestigio
Partiamo da una domanda semplice: come si fa a costruire un business miliardario su una molecola che esiste in natura da milioni di anni, che è stata isolata da Albert Hofmann nel 1958 e che nessuno può più brevettare in quanto tale? La risposta è: con l’ingegneria brevettuale. Che è una disciplina affascinante, quasi elegante nella sua spudoratezza.
COMPASS Pathways detiene il brevetto statunitense numero 10.954.259 sul “Polimorfo A” della psilocibina: non sulla molecola, che è nota, ma su una specifica forma cristallina della molecola, prodotta con un loro processo di sintesi. Ne detiene un altro sull'”Idrato A”. E ha depositato domande che arrivano a rivendicare il metodo di somministrazione: una stanza con colori tenui, mobili morbidi, un impianto audio ad alta risoluzione, un terapeuta che tiene la mano del paziente. Lo ripeto perché non pensiate che stia esagerando: qualcuno ha provato a brevettare la stanza accogliente e la mano sulla spalla. Elementi che chiunque abbia una minima cultura in materia riconosce come il “set and setting” descritto da decenni di ricerca, di cerimonie indigene e di pratica clinica underground. Organizzazioni come Freedom to Operate hanno impugnato questi brevetti portando davanti agli esaminatori la prior art, con esiti alterni; la Harvard Law Review ha dedicato al problema un’analisi impietosa, sottolineando che l’ufficio brevetti americano semplicemente non possiede esaminatori con competenze sufficienti su sostanze rimaste illegali per cinquant’anni, e che la conoscenza indigena e underground non è documentata nei database dove si cerca la prior art. Capite il meccanismo? La proibizione ha cancellato la memoria documentale, e ora quella stessa amnesia diventa un vantaggio competitivo per chi arriva a rivendicare la novità.
E la psilocibina è solo il caso di scuola. Il modello lo aveva già collaudato Janssen con l’esketamina: la ketamina racemica è un anestetico generico che costa pochi euro, e allora si brevetta il singolo enantiomero S in formulazione spray nasale, lo si chiama Spravato e lo si vende a un prezzo che con il generico non ha niente a che fare — mentre le meta-analisi disponibili suggeriscono che la ketamina racemica sia almeno altrettanto efficace, se non di più. Oggi lo stesso schema corre su tutta la tavola periodica dell’esperienza psichedelica: c’è chi sviluppa e brevetta l’enantiomero R dell’MDMA, chi registra nuove vie di sintesi dell’ibogaina, chi blinda formulazioni inalatorie di 5-MeO-DMT, chi arriva a depositare proprietà intellettuale sulla combinazione di LSD e MDMA — il “candyflipping”, che qualunque frequentatore di rave degli anni Novanta praticava senza sapere di stare anticipando un asset aziendale. Le proiezioni parlano di un mercato statunitense da oltre 10 miliardi di dollari entro il 2027. Tutto questo mentre le comunità indigene che hanno custodito questi strumenti per secoli — pensate a María Sabina, morta in povertà dopo che il suo sapere aveva fatto il giro del mondo — non vedono un centesimo e nemmeno un riconoscimento formale.
Sia chiaro, e lo dico da medico: la standardizzazione farmaceutica ha un valore reale. Dosi riproducibili, purezza, farmacovigilanza, trial registrativi: questa è la strada perché un trattamento arrivi in modo sicuro a chi soffre, e non c’è alternativa seria. Il problema non è che esistano aziende che investono. Il problema è quando l’architettura brevettuale non protegge un’innovazione ma recinta un patrimonio comune, per poi rivendere l’accesso al recinto. Sono due cose diverse, e chi le confonde di solito ha in tasca delle stock option.
La terapia “assistita”, senza la terapia
Il secondo movimento di questa sinfonia è ancora più interessante dal punto di vista clinico, perché riguarda la natura stessa dell’intervento. Ve la ricordate la promessa originaria? “Psychedelic-assisted psychotherapy”: lo psichedelico come catalizzatore di un processo psicoterapeutico, la sostanza al servizio della relazione e del significato, non il contrario. Era questa la rivoluzione annunciata: uscire dal modello “una pillola al giorno per sempre” ed entrare in un modello esperienziale, relazionale, trasformativo.
Bene. Nel 2023, sull’American Journal of Psychiatry, esce un articolo intitolato “Must Psilocybin Always ‘Assist Psychotherapy’?”. La tesi: smettiamola di parlare di psicoterapia assistita, parliamo di “trattamento con psilocibina” accompagnato da un generico “supporto psicologico” finalizzato alla sicurezza, standardizzato, ridotto al minimo indispensabile. Gli argomenti: i regolatori approvano farmaci, non psicoterapie; l’effetto del farmaco si isola meglio se il supporto umano è stereotipato; e soprattutto il modello scala meglio. Ora, la domanda da un milione di dollari: chi firma questo articolo? Tra gli autori ci sono il chief medical officer e la co-fondatrice di COMPASS Pathways. L’azienda che deve portare quel trattamento sul mercato firma l’articolo scientifico che ridefinisce il trattamento nella forma più conveniente per il proprio conto economico. Non è un complotto, è tutto dichiarato, nero su bianco, nelle disclosure. Ed è esattamente questo il punto: non serve nessuna manina nascosta quando il conflitto di interessi può camminare alla luce del sole vestito da dibattito accademico.
La FDA, va detto, qualcosa ha fiutato. Nella guidance finalizzata nel 2026 sui trial con psichedelici scrive una frase che è una lama: il contributo della componente psicoterapeutica all’efficacia osservata “non è mai stato caratterizzato”. Traduzione: dopo quindici anni di rinascimento, miliardi di capitalizzazione e centinaia di trial, non sappiamo ancora scientificamente quanto conti la terapia nella terapia assistita, perché nessuno sponsor ha avuto interesse a misurarlo sul serio. La stessa agenzia impone ora disegni fattoriali per separare l’effetto del farmaco da quello del supporto psicologico, e prescrive che chi assiste la seduta di dosaggio non sia la stessa persona che poi conduce l’integrazione. Nel frattempo, nel 2024, la richiesta di approvazione dell’MDMA per il disturbo post-traumatico presentata da Lykos è stata respinta anche per questo groviglio irrisolto: unblinding funzionale quasi totale, componente terapeutica non standardizzabile, più alcune condotte gravemente scorrette in alcuni siti di sperimentazione di cui si è discusso fin troppo poco.
Vedete la traiettoria, no? Si parte dallo sciamano, si passa per il terapeuta e si arriva al somministratore. La seduta di otto ore con due terapeuti formati non sta dentro nessun business model: il farmaco in una clinica convenzionata con un “monitor di sicurezza” pagato il giusto, quello sì. E così la psichedelia — che per sua natura è un’esperienza il cui esito dipende in modo documentato da contesto, preparazione, relazione e integrazione — viene progressivamente ricondotta alla vecchia, rassicurante ontologia del farmaco che “funziona da solo”, somministrato alla vecchia maniera. Quella stessa ontologia che con la depressione ha già fallito una volta, e che ci apprestiamo a replicare con entusiasmo da neofiti.
Resistente a cosa, esattamente?
E qui arriviamo al cuore concettuale della faccenda, quello che come clinico mi sta più a cuore. Tutto l’edificio commerciale della psichedelia medicale poggia su una diagnosi: la “depressione resistente al trattamento”. È l’indicazione dei trial di COMPASS, era il razionale dell’esketamina, è la porta d’ingresso regolatoria scelta perché definisce una popolazione “grave” che giustifica prezzi premium e rischi maggiori. Peccato che quel costrutto, diciamolo chiaramente, faccia acqua da tutte le parti.
La definizione operativa — fallimento di almeno due antidepressivi a dose e durata adeguate — sembra solida finché non la guardi da vicino. Primo problema: resistente si dice del paziente, ma l’evidenza su cui poggia la fiducia negli step farmacologici successivi è essa stessa fragile. Lo studio STAR*D, per vent’anni citato come prova che “il 67% dei pazienti raggiunge la remissione entro il quarto tentativo”, è stato rianalizzato nel 2023 su BMJ Open seguendo il protocollo originale: la remissione cumulativa scende al 35%, con oltre metà dei pazienti persi per strada durante lo studio. Secondo problema, ben documentato in una revisione recente su Clinical Psychology Review dedicata proprio all’inadeguatezza clinica del concetto: sotto l’etichetta di resistenza si nasconde una quota enorme di pseudo-resistenza. Diagnosi sbagliate, prima di tutto. Disturbi dello spettro bipolare trattati per anni come depressioni unipolari con soli antidepressivi, che ovviamente non rispondono — la letteratura sui “diagnostic pitfalls” della bipolarità mascherata da depressione resistente è ormai un genere letterario a sé. E poi, capitolo che conosco bene per lavoro quotidiano: le neurodivergenze non riconosciute. Negli adulti con depressione cosiddetta resistente, gli studi che si sono presi la briga di fare uno screening sistematico hanno trovato sintomi ADHD in una quota che arriva a circa un terzo dei casi. Un terzo. Persone il cui problema primario non è un deficit di serotonina ma un cervello che funziona diversamente, immerso da decenni in ambienti — scuola, lavoro, famiglia — costruiti per un altro tipo di funzionamento, con il carico allostatico, la demoralizzazione cronica e la disregolazione emotiva che ne conseguono. Dare a queste persone un terzo, un quarto, un quinto antidepressivo e poi dichiararle “resistenti” non è medicina di precisione: è accanimento tassonomico.
E allarghiamo pure il campo, perché il quadro è ancora più scomodo. Una parte consistente di ciò che chiamiamo depressione resistente è, a tutti gli effetti, disadattamento: la risposta prevedibile di un sistema nervoso plasmato dall’evoluzione per contesti di banda ristretta, movimento, luce naturale, sonno regolare e reti sociali dense, catapultato in un ambiente ipertecnologico, accelerato, sedentario, iperconnesso e solitario insieme. La letteratura sul mismatch evolutivo e sulla depressione come “malattia della modernità” — da Hidaka sul Journal of Affective Disorders fino al filone della psichiatria evoluzionistica di Cambridge sui cacciatori-raccoglitori — dice una cosa semplice e devastante: gran parte dei fattori di rischio per la depressione sono caratteristiche strutturali del nostro stile di vita, non guasti biochimici individuali. Se il problema è (anche) l’ambiente, un paziente che non risponde al terzo SSRI non è “resistente al trattamento”: è resistente all’idea che si possa correggere farmacologicamente una vita che lo sta schiacciando. La distinzione non è filosofia, è clinica: cambia la prognosi, cambia l’intervento, cambia tutto.
Ora fate due più due. Da una parte un costrutto diagnostico gonfiato che impacchetta dentro un’unica etichetta bipolarità misconosciute, ADHD non diagnosticati, traumi non processati e disadattamento socio-ambientale. Dall’altra un’industria che ha bisogno esattamente di quell’etichetta per definire il proprio mercato, e che sta riducendo l’unico strumento capace di lavorare su significati, relazioni e contesto — la psicoterapia — a “supporto di sicurezza” opzionale. Il risultato prevedibile? Somministreremo la molecola della connessione e del significato dentro un modello che ha espulso connessione e significato, a pazienti la cui diagnosi di partenza era sbagliata o incompleta. E quando i risultati real-world saranno più modesti di quelli dei trial — succederà, succede sempre — la colpa sarà di nuovo del paziente, che evidentemente era resistente anche agli psichedelici. Non ci piove.
Lo sciamanesimo con le stock option
Un’ultima cosa, e la dico con l’affetto ruvido che riservo alla mia stessa categoria. Questo intero ecosistema è tenuto insieme da una figura nuova e affascinante: il ricercatore-imprenditore psichedelico, metà scienziato e metà mistico, che al congresso cita Huxley e le cerimonie ancestrali, medita in prima fila, parla di “sacralità dell’esperienza” — e poi, alla slide delle disclosure, elenca advisory board, consulenze retribuite, equity e stock option nelle stesse aziende di cui sta presentando i dati. A Psychedelic Science 2023, la più grande conferenza del settore, chi si è preso la briga di catalogare i conflitti di interesse dichiarati dai relatori ha compilato un elenco che sembrava un listino di borsa. E la letteratura metodologica recente — penso al lavoro sul de-biasing della ricerca psichedelica uscito su Research Ethics — ha iniziato a dire ad alta voce quello che tutti sanno: entusiasmo, appartenenza identitaria e interessi finanziari stanno producendo in questo campo una tempesta perfetta di bias, aspettative gonfiate ed eventi avversi minimizzati.
Attenzione: non sto parlando di buste di contanti, non ce n’è bisogno, ed è proprio questo il punto più scomodo. Il conflitto di interessi moderno non corrompe, arruola. È strutturale, dichiarato, perfettamente legale — ed è per questo che funziona così bene. Quando il tuo mutuo, la tua reputazione accademica e la tua identità spirituale dipendono tutte dallo stesso esito sperimentale, non serve che nessuno ti chieda niente: vedrai i dati con gli occhi giusti in totale buona fede. La spiritualità da palcoscenico, in questo teatro, non è un vezzo ma una funzione: serve a raccontare che questa volta è diverso, che non siamo la solita industria, che noi abbiamo un’anima. Aprite gli occhi: l’anima, in un ecosistema da dieci miliardi di dollari, è una voce di marketing come le altre.
E allora che si fa? Perché io non sono, e lo ribadisco, contro la ricerca psichedelica: sono contro la sua svendita. Le cose da salvare esistono e vanno dette: i dati di efficacia, che meritano rispetto e replica indipendente; le esperienze di open science come quella dell’Usona Institute, che ha pubblicato gratuitamente la propria via di sintesi della psilocibina invece di blindarla; gli archivi di prior art nati per difendere il patrimonio comune dalla recinzione brevettuale; la guidance FDA che, paradossalmente, chiedendo di misurare il contributo della psicoterapia potrebbe costringere il settore a fare i conti con ciò che ha rimosso. E soprattutto va salvata la domanda giusta, che non è “quale molecola approviamo” ma: chi soffre di cosa, in quale vita, in quale ambiente, e che cosa serve davvero a quella persona — una sostanza, una psicoterapia, una diagnosi corretta di neurodivergenza, o il permesso di cambiare l’esistenza che la sta facendo ammalare?
Il rinascimento psichedelico prometteva di rivoluzionare la salute mentale. Al momento sta soprattutto insegnando alla salute mentale come si scrive un term sheet. Se questa traiettoria vi sembra inevitabile, vi invito a ricordare che anche la precedente rivoluzione psicofarmacologica sembrava inevitabile, ed è finita con STAR*D rianalizzato e un’intera generazione di pazienti “resistenti”. Che ne pensate? Io continuo a credere che il cervello umano meriti di meglio di un secondo giro sulla stessa giostra, con le luci cambiate e il biglietto molto, molto più caro.
Bibliografia essenziale
- Compass Pathways. COMP006 Phase 3 trial results, COMP360 psilocybin in treatment-resistant depression (comunicato, 17 febbraio 2026); COMP005 Phase 3 primary endpoint (2025).
- Marks M, Cohen IG et al. Patents on Psychedelics: The Next Legal Battlefront of Drug Development. Harvard Law Review Forum, 2021.
- US Patent No. 10,954,259 (Polymorph A) e No. 11,149,044, COMPASS Pathways.
- Goodwin GM, Malievskaia E, Fonzo GA, Nemeroff CB. Must Psilocybin Always “Assist Psychotherapy”? American Journal of Psychiatry, 2023.
- FDA. Psychedelic Drugs: Considerations for Clinical Investigations — Final Guidance, 2026.
- FDA Complete Response Letter a Lykos Therapeutics, midomafetamine per PTSD, agosto 2024.
- Pigott HE et al. Reanalysis of STAR*D patient-level data with fidelity to the original protocol. BMJ Open, 2023.
- The clinical inadequacy of the concept of treatment-resistant depression. Clinical Psychology Review, 2025.
- Bipolar spectrum disorders in apparent treatment-resistant depression. BJPsych Advances.
- Sternat T et al. Low hedonic tone and ADHD: risk factors for treatment resistance in depressed adults. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2018.
- Hidaka BH. Depression as a disease of modernity. Journal of Affective Disorders, 2012.
- Abed R, St John-Smith P (eds.). Evolutionary Psychiatry: Hunter-Gatherers, Mismatch and Mental Disorder. Cambridge University Press, 2022.
- Cheung K, Ehrenkranz R, Yaden DB. Enhanced independence: de-biasing processes in psychedelic research. Research Ethics, 2026.
- Bahji A et al. Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 2021.
Valerio Rosso
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