Negli ultimi anni gli psichedelici sono tornati al centro della scena scientifica, mediatica e culturale come possibili psicofarmaci per alcune condizioni cliniche (depressione Resistente in particolare). E questo, di per sé, non è un male. Anzi, dopo decenni di proibizionismo ideologico, è giusto che molecole come psilocibina, MDMA, DMT e altre sostanze psichedeliche vengano studiate con strumenti moderni, dentro protocolli clinici seri, con ricercatori che si spera siano competenti e in contatto con il mondo della “clinica reale”.
Il problema nasce quando la comunicazione mediatica, il personal brand e il marketing delle startup coinvolte corre (molto) più veloce della scienza.
Perché una cosa è dire: “la psilocibina è una sostanza molto interessante, con potenziale terapeutico nell’ambito di alcune forme depressive, e merita studi più grandi e più rigorosi”, mentre un’altra cosa, molto diversa, è dire o lasciar intendere: “la psilocibina batte gli antidepressivi”.
Questa seconda frase, almeno oggi, è una semplificazione che gira in maniera implicita sulla bocca di chi si dedica a questi studi che presentano spesso coinvolgimenti economici con aziende e startup. E, nel caso dello studio più citato sul confronto tra psilocibina ed escitalopram, è una semplificazione particolarmente problematica.
Ne parlo ad una certa distanza di tempo anche in ragione delle comunicazioni pubbliche che stanno arrivando da alcuni “protagonisti” di questa che auto-definiscono “Rinascimento Psichedelico” della psichiatria (definizione che arriva da tutti tranne che dagli psichiatri).
Lo studio in questione è stato pubblicato nel 2021 sul New England Journal of Medicine da Carhart-Harris e colleghi, con il titolo Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression [1]. È uno studio importante, non c’è dubbio. È pubblicato su una delle riviste mediche più prestigiose al mondo, ha un disegno randomizzato, doppio cieco, di fase 2, e confronta un trattamento con psilocibina assistita psicologicamente con un trattamento con escitalopram, uno degli SSRI più usati nella depressione.
Già questo lo rende più interessante di molti studi precedenti sugli psichedelici, spesso ancora più piccoli, aperti, senza un vero comparatore attivo. Ma proprio perché lo studio è importante, va letto bene. Non va trasformato in uno slogan.
Lo studio ha arruolato 59 pazienti con depressione maggiore moderata-grave (un campione piccolo, senza ombra di dubbio). Trenta pazienti sono stati assegnati al gruppo psilocibina, ventinove al gruppo escitalopram. Il gruppo psilocibina ha ricevuto due dosi da 25 mg di psilocibina, a distanza di tre settimane, più capsule placebo ogni giorno. Il gruppo escitalopram ha ricevuto escitalopram quotidiano e due dosi molto basse di psilocibina, da 1 mg, pensate come una sorta di controllo attivo. Entrambi i gruppi ricevevano anche supporto psicologico.
Questo è già un primo punto fondamentale: non stiamo parlando semplicemente di “psilocibina contro antidepressivo”. Stiamo parlando di due pacchetti terapeutici complessi e difficili da sbrogliare sul piano dei bias di ricerca. Da una parte: due sessioni con psilocibina ad alta dose, preparazione, setting controllato, supporto psicologico, integrazione. Dall’altra: escitalopram quotidiano, supporto psicologico e due sessioni con una dose molto bassa di psilocibina. Ad esempio: che tipo di supporto? Stessi terapeuti? Psicoterapia specifica per sessioni di psichedelia? etc. etc.
Quindi già raccontare lo studio come se fosse una gara pulita tra “funghetti” e “farmaci” è sbagliato. È più corretto dire che lo studio confrontava due strategie terapeutiche molto diverse, entrambe inserite in un contesto clinico fortemente strutturato.
Ma veniamo al punto centrale: in uno studio clinico serio, prima di iniziare, i ricercatori devono stabilire qual è il risultato principale che useranno per giudicare l’efficacia del trattamento. Questo risultato si chiama endpoint primario.
L’endpoint primario è, in un certo senso, il bersaglio principale dello studio. È il punto su cui lo studio si gioca la sua risposta più importante. Nel trial pubblicato sul NEJM, l’endpoint primario era il cambiamento dei sintomi depressivi dopo 6 settimane, misurato con la scala QIDS-SR-16, una scala autosomministrata che valuta la gravità della depressione. Più il punteggio è alto, più la sintomatologia depressiva è intensa.
Il risultato è stato questo: il gruppo psilocibina è migliorato di più in termini numerici, ma la differenza rispetto al gruppo escitalopram non è risultata statisticamente significativa. Il punteggio QIDS-SR-16 si è ridotto mediamente di 8 punti nel gruppo psilocibina e di 6 punti nel gruppo escitalopram. La differenza tra i due gruppi era quindi di circa 2 punti. Ma il valore di P era 0,17, quindi sopra la soglia convenzionale di significatività statistica.
Tradotto in italiano normale: il gruppo psilocibina è andato meglio, ma non abbastanza da poter dire, con sufficiente sicurezza statistica, che la psilocibina abbia battuto l’escitalopram sul risultato principale dello studio.
Questa è la frase che dovrebbe stare al centro di ogni comunicazione corretta su questo lavoro. Lo studio non dimostra che la psilocibina sia superiore all’escitalopram. Mostra un segnale favorevole alla psilocibina, ma non una superiorità dimostrata sull’endpoint primario…. poi ci sono gli endpoint secondari.
Gli endpoint secondari sono tutte le altre misure raccolte nello studio: risposta clinica, remissione, altre scale depressive, funzionamento, benessere, ansia, anedonia, qualità della vita e così via. Sono dati utili, spesso molto interessanti, ma non hanno lo stesso peso dell’endpoint primario, soprattutto quando sono numerosi e non corretti per confronti multipli.
Nel trial, molti endpoint secondari favorivano la psilocibina. Per esempio, la risposta clinica, cioè una riduzione importante dei sintomi, era più frequente nel gruppo psilocibina. Anche la remissione, cioè il raggiungimento di un livello molto basso di sintomi depressivi, era più frequente nel gruppo psilocibina.
Questo è il motivo per cui lo studio è stato percepito come molto promettente. E infatti lo è, anche secondo me… ma promettente non significa conclusivo, no?
Il problema è che quando si misurano molte variabili, aumenta la probabilità che alcune risultino positive anche per caso. Per questo, negli studi clinici, quando ci sono molti endpoint secondari, bisognerebbe applicare correzioni statistiche per i confronti multipli. Nel caso di questo studio, gli stessi autori scrivono che gli endpoint secondari favorivano generalmente la psilocibina, ma che le analisi non erano corrette per confronti multipli.
Questo significa che quei risultati vanno letti come POSSIBILI segnali posiviti, e non come prove definitive.
Facciamo un esempio semplice: se prima di una partita diciamo che il risultato principale sarà il numero di gol, e la partita finisce senza una vittoria chiara, non possiamo poi dire: “però una squadra ha fatto più tiri, più possesso palla, più dribbling e più azioni spettacolari, quindi ha vinto davvero”. No. Possiamo dire che quella squadra ha mostrato segnali interessanti, forse ha giocato meglio, forse avrebbe meritato di più, ma non possiamo cambiare a posteriori il criterio principale con cui avevamo deciso di valutare la partita.
Nello studio NEJM succede qualcosa di simile. Il risultato principale non dimostra superiorità della psilocibina. PUNTO. Alcuni risultati secondari sono favorevoli alla psilocibina. Quindi la lettura corretta è: studio molto interessante, risultati promettenti, ma non prova definitiva di superiorità clinica rispetto all’escitalopram.
Ora, su questo studio principale è stata poi pubblicata una sottoanalisi da Barba e colleghi, nel 2022, su BJPsych Open [2]. Questa sottoanalisi è (abbastanza) interessante, ma va capita per quello che è. Non è un nuovo grande trial clinico. Non è una prova ulteriore che “la psilocibina batte l’escitalopram”. È un’analisi secondaria, esplorativa, condotta sugli stessi dati del trial originale, con una domanda diversa e con gli stessi limiti che vi ho detto prima. In sintesi i ricercatori principali hanno permesso ad altri di usare i loro dati per uno studio a posteriori.
La domanda era: psilocibina ed escitalopram agiscono in modo diverso su alcuni processi mentali tipici della depressione? In particolare, gli autori si sono concentrati su due dimensioni: ruminazione e soppressione del pensiero. La ruminazione è quel pensare e ripensare continuamente ai propri sintomi, ai propri fallimenti, alla propria sofferenza, senza arrivare a una vera soluzione. È il girare a vuoto della mente depressiva. Non è una riflessione utile, è una forma di ipertrofia del pensiero, afinalistica. La soppressione del pensiero, invece, è il tentativo di scacciare attivamente certi pensieri dalla mente. “Non devo pensarci”, “non voglio sentirmi così”, “devo eliminare questa immagine”, “devo bloccare questo contenuto mentale”. Il paradosso, ben noto in psicologia, è che più cerchiamo di non pensare a qualcosa, più quella cosa tende a tornare. Nella sottoanalisi di Barba, ruminazione e soppressione del pensiero sono state valutate con due questionari autosomministrati, la Ruminative Response Scale e il White Bear Suppression Inventory, quindi strumenti validati ma soggettivi, e auto somministrati prima del trattamento e dopo 6 settimane….
La sottoanalisi di Barba suggerisce che la psilocibina possa ridurre maggiormente sia la ruminazione sia la soppressione del pensiero rispetto all’escitalopram, almeno dentro quel piccolo campione e in quel protocollo specifico. In particolare, emerge che la ruminazione diminuiva nei responder di entrambi i gruppi. Questo è abbastanza intuitivo: se una persona migliora dalla depressione, qualunque sia il trattamento efficace, tende anche a ruminare meno.
La cosa più interessante riguarda invece la soppressione del pensiero. La riduzione della thought suppression sembrava più specifica nei responder alla psilocibina. In altre parole, tra le persone che miglioravano, quelle trattate con psilocibina sembravano modificare in modo più marcato il rapporto con i propri pensieri indesiderati.
Questa è una osservazione clinicamente affascinante, perché suggerisce che la psilocibina potrebbe non limitarsi a “ridurre i sintomi”, ma potrebbe facilitare un cambiamento del modo in cui la persona si relaziona ai propri contenuti mentali. Meno lotta, evitamento, forse meno tentativo di controllare, forse più accettazione, più flessibilità, più disponibilità a stare dentro l’esperienza mentale senza esserne travolti. Forse.
Inoltre, nello studio di Barba, la riduzione della ruminazione e della soppressione del pensiero nel gruppo psilocibina correlava con alcune caratteristiche soggettive dell’esperienza psichedelica, come l’ego dissolution e l’insight psicologico legato alla sessione. Anche qui, però, bisogna stare attenti. Questa è una correlazione. Non è una prova causale definitiva. Non possiamo dire: “l’ego dissolution cura la depressione”. Non possiamo dire: “l’insight psichedelico è il meccanismo terapeutico dimostrato della psilocibina”. Possiamo (forse) dire qualcosa di più prudente: nei pazienti trattati con psilocibina, chi riferiva maggiore insight psicologico o maggiore dissoluzione dell’ego tendeva anche a mostrare maggiori riduzioni di ruminazione e soppressione del pensiero. È un’ipotesi meccanicistica plausibile. Ma resta una sottoanalisi esplorativa, su un campione piccolo, con misure soggettive e con tutti i problemi tipici degli studi sugli psichedelici.
Il problema più grande, infatti, rimane sempre lo stesso: il cieco. Sulla carta, lo studio era doppio cieco. Nella pratica, però, è molto difficile non accorgersi di aver ricevuto 25 mg di psilocibina. L’esperienza psichedelica è spesso intensa, riconoscibile, difficilmente confondibile con un farmaco SSRI assunto quotidianamente. Questo non significa che lo studio non valga nulla. Sarebbe una sciocchezza dirlo. Significa però che dobbiamo considerare il rischio di expectancy effect, cioè l’effetto delle aspettative. Se una persona capisce, o pensa di aver capito, di essere nel gruppo psilocibina, può aspettarsi un cambiamento profondo. Può vivere la sessione come un evento trasformativo. Può attribuire a quell’esperienza un significato enorme. E tutto questo può influenzare sia il miglioramento clinico sia il modo in cui compila le scale.
Con gli psichedelici questo problema è quasi inevitabile. E proprio per questo bisogna essere ancora più sobri nella comunicazione.
C’è poi un altro punto: questi non sono trattamenti “semplici”. La psilocibina, negli studi clinici seri, non viene data come una pillola da prendere a casa. Viene inserita in un contesto preparato, con terapeuti, accompagnamento, setting, monitoraggio, integrazione. È un intervento complesso, costoso, difficile da standardizzare e non privo di rischi se banalizzato. Quando il pubblico sente dire “la psilocibina cura la depressione”, spesso immagina una scorciatoia. Una sostanza quasi magica. Un reset del cervello. Una medicina capace di sostituire anni di terapia, farmaci, relazioni, cambiamenti di vita, lavoro sul corpo, sonno, abitudini, dipendenze, isolamento. Ma la scienza non dice questo.
La scienza, al momento, dice una cosa più interessante e meno vendibile: in setting controllati, con pazienti selezionati, supporto psicologico e protocolli sperimentali, la psilocibina mostra segnali promettenti nella depressione. Alcuni studi suggeriscono effetti rapidi, intensi e forse legati a cambiamenti nel rapporto con i propri pensieri e con il proprio senso di sé. Tuttavia, le evidenze sono ancora limitate da campioni piccoli, follow-up relativamente brevi, difficoltà di mantenere il cieco, misure soggettive e problemi di generalizzabilità. Questo non è poco… ma non è nemmeno la rivoluzione già compiuta che spesso viene raccontata.
Il trial del NEJM non dimostra che la psilocibina sia superiore all’escitalopram. Dimostra che, sul risultato principale, non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra i due trattamenti, mentre diversi risultati secondari andavano nella direzione di un vantaggio della psilocibina. La sottoanalisi di Barba non dimostra che la psilocibina sia clinicamente superiore agli SSRI. Suggerisce piuttosto che la psilocibina possa agire in modo diverso su alcuni processi psicologici della depressione, in particolare ruminazione e soppressione del pensiero, e che questi cambiamenti possano essere collegati all’esperienza soggettiva della sessione psichedelica.
È una differenza enorme, chiaro no?
Una comunicazione corretta, oggi, dovrebbe dire una cosa sola: abbiamo segnali promettenti e ipotesi meccanicistiche interessanti. Una comunicazione scorretta, invece, dice o lascia intendere che abbiamo trovato la terapia che supera gli antidepressivi. Ed è esattamente qui il problema. Attenzione, non sto dicendo che gli psichedelici non vadano studiati, vanno studiati eccome, e non sto dicendo che la psilocibina non possa diventare uno strumento terapeutico importante, perché potrebbe diventarlo davvero. Tantomeno sto difendendo la psichiatria così com’è: gli SSRI non funzionano per tutti, hanno effetti collaterali, tempi lunghi, risposte parziali, e una quota consistente di pazienti resta sintomatica nonostante trattamenti adeguati. Su questo non ci piove.
Il punto è un altro. Proprio perché la depressione (anzi le “depressioni” perchè vorrei sapere se la psicopatologia in causa è stata selezionata in maniera accurata) è una condizione seria, complessa e spesso devastante, non possiamo permetterci l’ennesimo entusiasmo ingenuo. Per anni ci siamo raccontati che era tutta una questione di serotonina, una sola molecola, un solo bersaglio, e adesso rischiamo di sostituire quel riduzionismo con un riduzionismo nuovo di zecca in cui tutto si spiega con la ego dissolution. Sono due semplificazioni diverse, ma il meccanismo culturale che le muove è lo stesso.
E invece la depressione (ops, ripeto “LE DEPRESSIONI”) non funziona come una serratura unica in cui basta trovare la chiave molecolare giusta, è piuttosto un insieme eterogeneo di traiettorie e vulnerabilità: biologia, memorie traumatiche, stili cognitivi, infiammazione, sonno, isolamento, lavoro, povertà relazionale, corpo, significato, identità. Capite allora perché la ricerca sugli psichedelici è così affascinante? Perché forse ci costringe a rimettere insieme pezzi che avevamo separato, farmacologia ed esperienza soggettiva, psicoterapia e relazione terapeutica, molecola e contesto. Ma proprio per questo non va venduta come una scorciatoia.
Lo studio sul New England Journal of Medicine e le cvarie sottoanalisi sono lavori seri, meritano attenzione, discussione, ulteriori studi. Quello che non autorizzano è il messaggio che la psilocibina abbia già battuto gli antidepressivi. O altri messaggi che stanno anticipando delle conclusioni serie sull’efficacia della psichedelia nel Mondo Reale, quello in cui i nostri pazienti vivono. Il messaggio onesto, oggi, è che la psilocibina è una delle aree più promettenti della ricerca psichiatrica contemporanea, e che le prove disponibili vanno lette con rigore, senza propaganda e senza innamorarsi troppo presto dell’ipotesi più seducente. Perché la buona scienza, soprattutto quando parla di sofferenza mentale, non deve soltanto accendere la speranza, deve anche impedire che quella speranza venga trasformata in marketing.
E mi dà fastidio, lasciatemelo dire, sentir mescolare, in alcune comunicazioni pubbliche, spiritualismo, psichedelia anni ’70, ricerca clinica e i soliti luoghi comuni sulla ego dissolution per alimentare il personal brand di qualche ricercatore che prova a farsi largo in un mondo, quello della ricerca, che prima di ogni altra cosa dovrebbe avere a cuore il bene dei pazienti.
Riferimenti Bibliografici
- Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, Baker-Jones M, Murphy-Beiner A, Murphy R, et al. Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression. New England Journal of Medicine. 2021;384:1402-1411. doi:10.1056/NEJMoa2032994.
- Barba T, Buehler S, Kettner H, Radu C, Cunha BG, Nutt DJ, Erritzoe D, Roseman L, Carhart-Harris R. Effects of psilocybin versus escitalopram on rumination and thought suppression in depression. BJPsych Open. 2022;8(5):e163. doi:10.1192/bjo.2022.565.
- Erritzoe D, Barba T, Greenway KT, et al. Effect of psilocybin versus escitalopram on depression symptom severity in patients with moderate-to-severe major depressive disorder: observational 6-month follow-up of a phase 2, double-blind, randomised, controlled trial. EClinicalMedicine. 2024;76:102799. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102799.
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